Độ ổn định và Hạn sử dụng của sản phẩm – Part 1
HƯỚNG DẪN NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ XÁC ĐỊNH HẠN SỬ DỤNG CỦA SẢN PHẨM BẢO VỆ SỨC KHỎE
Giới thiệu
Độ ổn định là yếu tố cốt lõi của chất lượng sản phẩm. Độ ổn định được đánh giá dựa trên kết quả nghiên cứu một loạt các thử nghiệm hóa học, vật lý, vi sinh. Nghiên cứu độ ổn định nhằm bảo đảm sản phẩm luôn đáp ứng tiêu chuẩn chất lượng khi được bảo quản ở điều kiện xác định theo khuyến cáo.
Mục đích
Phụ lục này cung cấp các thông tin cơ bản hướng dẫn việc nghiên cứu độ ổn định để xác định tuổi thọ và thiết lập thời hạn sử dụng của sản phẩm. Tùy đặc tính sản phẩm, cách tiếp cận khoa học và tùy thuộc các tình huống cụ thể mà có thể linh hoạt điều chỉnh việc nghiên cứu cho phù hợp với thực tế.
Thiết kế
1. Yêu cầu chung
Thiết kế nghiên cứu độ ổn định cần dựa trên tính chất của sản phẩm, bao gồm các vấn đề sau:
- Lựa chọn lô sản phẩm;
- Tiêu chuẩn chất lượng (chỉ tiêu, giới hạn được chấp nhận và phương pháp thử);
- Tần suất thử nghiệm;
- Hệ thống bao gói bảo quản.
2. Lựa chọn lô nghiên cứu
Dữ liệu nghiên cứu độ ổn định phải được có từ các lô sản phẩm có cùng công thức chế biến, cùng quy trình sản xuất phù hợp và dạng sản phẩm này đã được đóng gói trong hệ thống bao bì như hệ thống bao gói sản phẩm dự kiến lưu hành trên thị trường.
Dữ liệu nghiên cứu độ ổn định phải có được từ ít nhất hai lô sản phẩm trong số các lô sản phẩm được sản xuất ở qui mô lô thí nghiệm hoặc lô đầu tiên hoặc lô sản xuất.
Quy trình sản xuất các lô dùng để nghiên cứu độ ổn định phải mô phỏng được quy trình sản xuất đối với lô sản xuất và tạo ra được sản phẩm có cùng chất lượng và đáp ứng tiêu chuẩn chất lượng đã được thiết lập cho sản phẩm dự định lưu hành.
Các nghiên cứu độ ổn định phải được thực hiện trên mỗi hàm lượng và/hoặc mỗi kiểu bao bì đóng gói, trừ khi áp dụng nghiên cứu rút gọn kiểu ô trống hoặc kiểu ma trận như mô tả ở mục “Thiết kế rút gọn”.
3. Tiêu chuẩn chất lượng và thông số thử nghiệm
Một nghiên cứu ổn định nên bao gồm các thử nghiệm vật lý, hóa học, vi sinh vật và những đặc điểm của thành phẩm dễ bị thay đổi trong quá trình bảo quản và có khả năng ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm khi có sự thay đổi.
Danh mục các chỉ tiêu thử nghiệm đối với từng dạng sản phẩm được nêu trong mục “Danh mục khuyến cáo các chỉ tiêu theo dõi độ ổn định sản phẩm”. Đối với một chế phẩm cụ thể,khôngnhất thiết thực hiện đầy đủ các chỉ tiêu hay phải thực hiện đủ các thời điểm.
Với sản phẩm chứa nhiều thành phần nguyên liệu có hoạt tính, không nhất thiết thử nghiệm định lượng tất cả các thành phần. Có thể chọn một hoặc một số thành phần hay chất đánh dấu/đại diện đã được biết nào đó dễ bị biến đổi ở điều kiện bảo quản (như nhiệt độ và/hoặc độ ẩm…) và có ảnh hưởng đến chất lượng thành phẩm nhiều nhất để khảo sát. Cần có giải thích rõ ràng cho việc lựa chọn này. Với sản phẩm không có chất đánh dấu hoặc chứa thành phần không thể định lượng được thì có thể sử dụng phân tích cảm quan hoặc thử nghiệm đặc trưng khác để theo dõi.
4. Tần suất thử nghiệm
Đối với các nghiên cứu cấp tốc và nghiên cứu ở điều kiện thực, tần suất thử nghiệm phải đủ để có được thông tin tổng thể về độ ổn định sản phẩm. Với nghiên cứu cấp tốc, tối thiểu có 3 mốc thời gian, bao gồm lúc ban đầu và khi kết thúc, chẳng hạn như vào các lúc 0, 3 và 6 tháng cho một nghiên cứu 6 tháng.
Tần suất nghiên cứu ở điều kiện thực thường là mỗi 3 tháng cho năm đầu, mỗi 6 tháng cho năm thứ 2 và mỗi một năm cho thời gian còn lại kéo dài đến hết tuổi thọ dự kiến.
Bảng 1: Ví dụ điển hình về tần suất thử nghiệm
| Điều kiện bảo quản | Tần suất thử nghiệm |
| Theo dõi ở điều kiện thực | 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 tháng và hàng năm cho đến hết tuổi thọ dự kiến |
| Cấp tốc | 0, 3 và 6 tháng |
Khi có biện giải phù hợp, có thể áp dụng thiết kế rút gọn kiểu ma trận hoặc thiết kế rút gọn kiểu ô trống, trong đó tần suất thử nghiệm được tiết giảm đi hoặc một số kết hợp yếu tố nào đó không được thử nghiệm đầy đủ (xem mục “Thiết kế rút gọn”).
Trong trường hợp kết quả nghiên cứu cấp tốc có thể chạm ngưỡng thay đổi
lớn, chẳng hạn như thông số được thử vượt tiêu chuẩn đã thiết lập, cần tăng mẫu
thử nghiệm tại thời điểm cuối hoặc bổ sung thời điểm thử nghiệm thứ tư cho
thiết kế ban đầu.
Nếu “biến đổi đáng kể” xảy ra trong vòng 3 tháng đầu của nghiên cứu cấp tốc thì cần có sự biện giải để chỉ rõ ảnh hưởng của việc chuyên chở ngắn ngày trong những điều kiện vượt ra ngoài điều kiện bảo quản đã ghi trên nhãn, ví dụ như trong quá trình chuyên chở bằng tàu biển hoặc khi bốc dỡ. Sự biện giải sẽ thuyết phục hơn nếu có kết quả thử nghiệm lô khác trong thời gian ít hơn 3 tháng nhưng có số lần thử nghiệm nhiều hơn bình thường. Không cần tiếp tục thử nghiệm trong thời gian còn lại khi “biến đổi đáng kể” đã xuất hiện trong vòng 3 tháng đầu tiên và trong trường hợp này việc xác định tuổi thọ phải dựa trên kết quả nghiên cứu độ định ở điều kiện thực.
Nếu “sự thay đổi đáng kể” xảy ra trong khoảng thời gian giữa 3 và 6 tháng của nghiên cứu cấp tốc, việc xác định tuổi thọ sản phẩm này cần phải dựa trên dữ liệu theo dõi ở điều kiện thực (thường gặp ở những dạng sản phẩm như kem, mỡ là những chế phẩm không thử nghiệm ở điều kiện cấp tốc được).
5. Điều kiện bảo quản
Nói chung, độ ổn định một thành phẩm cần được đánh giá ở điều kiện bảo quản của nó (với khoảng dao động phù hợp) như đánh giá độ ổn định đối với nhiệt độ ở điều kiện khuyến cáo và nếu phù hợp là sự nhạy cảm với độ ẩm hoặc khả năng bay hơi dung môi.
Điều kiện bảo quản này và khoảng thời gian nghiên cứu tương ứng phải bao phủ được toàn bộ điều kiện và thời gian bảo quản, vận chuyển và sử dụng; ví dụ như, điều kiện và thời gian bảo quản theo khuyến cáo trên nhãn của chế phẩm sau hoàn nguyên hoặc sau khi pha loãng.
Điều kiện bảo quản (nhiệt độ, độ ẩm và hệ thống bao gói) áp dụng trong nghiên cứu được thiết lập dựa trên bản chất sản phẩm, bao bì cấp 1 dự kiến sử dụng và phù hợp với điều kiện bảo quản được khuyến cáo trên nhãn sản phẩm. Điều kiện bảo quản thông thường được thể hiện trong Bảng 2.
Bảng 2: Điều kiện bảo quản thông thường
| Hệ bao gói dùng trong nghiên cứu | Điều kiện bảo quản |
| Các sản phẩm chứa trong đồ đựng thấm ẩm | 30°C±2°C; Độ ẩm tương đối 75%±5%. |
| Các sản phẩm chứa trong đồ đựng không thấm ẩm | 30°C±2°C |
| Nghiên cứu cấp tốc | 40°C±2°C; Độ ẩm tương đối 75% ±5%. |
Nếu số liệu đệ trình có được từ kết quả nghiên cứu ở điều kiện ít khắc nghiệt hơn điều kiện yêu cầu (ví dụ nhiệt độ 30 °C và độ ẩm tương đối 65%) thì cần phải cung cấp thêm thông tin cần thiết để cho phép đánh giá độ ổn định sản phẩm một cách khoa học và sát thực với điều kiện được khuyến cáo trên nhãn (là điều kiện khí hậu ở vùng/miền/quốc gia mà sản phẩm dự kiến lưu hành). Sau đây là một số ví dụ về thông tin bổ sung:
- Bất kỳ sự khác thường nào đã quan sát thấy;
- Dữ liệu nghiên cứu ở điều kiện cấp tốc;
- Thông tin về hệ thống bao gói.
Có thể cho phép nghiên cứu ở các điều kiện bảo quản khác nếu có biện giải hợp lý. Một số ví dụ về điều kiện nghiên cứu khác:
- Các chế phẩm nhạy cảm với nhiệt phải được nghiên cứu ở nhiệt độ thấp hơn và là nhiệt độ bảo quản dài hạn được chọn lựa.
- Các sản phẩm chứa thành phần hoạt chất kém bền vững và những công thức không phù hợp với việc bảo quản ở nhiệt độ cao thì cần phải nghiên cứu ở điều kiện thực.
- Khi áp dụng ở nhiệt độ thấp hơn thì nghiên cứu cấp tốc trong 6 tháng phải được khảo sát ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ bảo quản dự kiến (ở điều kiện thực tế khuyến cáo) tối thiểu là 15 °C (và ở độ ẩm tương đối phù hợp với nhiệt độ đó). Ví dụ, một chế phẩm dự kiến được bảo quản dài hạn ở điều kiện lạnh thì thử nghiệm cấp tốc phải được thực hiện ở 25 °C ± 2 °C, độ ẩm tương đối là 60% ± 5%. Các điều kiện thử nghiệm thực đã lựa chọn phải được phản ánh trên nhãn và tuổi thọ (hạn sử dụng). Điều kiện bảo quản điển hình cho nghiên cứu độ ổn định các sản phẩm bảo quản ở điều kiện lạnh thể hiện trong Bảng 3.
- Một số sản phẩm có sự thay đổi về mặt vật lý hoặc hóa học ở nhiệt độ thấp như chế phẩm hỗn dịch hoặc nhũ tương có thể lắng xuống hoặc tách lớp và chế phẩm bán rắn có thể có tăng độ nhớt.
Bảng 3: Điều kiện bảo quản điển hình đối với sản phẩm bảo quản lạnh
| Nghiên cứu | Điều kiện bảo quản |
| Theo dõi ở điều kiện thực | 5°C±3°C |
| Nghiên cứu cấp tốc | 25°C±2°C. Độ ẩm tương đối 60% ±5% |
Dữ liệu nghiên cứu độ ổn định cấp tốc có thể được sử dụng để đánh giá ảnh hưởng khi sản phẩm được bảo quản ở điều kiện nằm ngoài điều kiện quy định trên nhãn, ví dụ như khi vận chuyển trên tàu. Dữ liệu nghiên cứu độ ổn định cấp tốc này và dữ liệu nghiên cứu ở điều kiện thực có thể được tạm thời sử dụng để ngoại suy tuổi thọ sản phẩm. Để có được tuổi thọ thực tế thì cần phải căn cứ vào dữ liệu nghiên cứu độ ổn định ở điều kiện thực theo khuyến cáo.
Nguồn: Quyết định số 4288/QĐ-BYT ngày 08 tháng 8 năm 2016 của Bộ Y Tế quyết định ban hành tài liệu Hướng dẫn thực hành sản xuất tốt (GMP) thực phẩm bảo vệ sức khỏe (Health Supplements).